Етіологія, класифікація, клінічна картина, діагностика і лікування гострих мієлоїдних лейкозів.
зміст
гострі лейкози — гетерогенна група клональнихпухлинних захворювань кровотворної тканини, що характеризується неконтрольованою
пролиферацией, порушенням диференціювання і накопиченням в кістковому мозку і
периферичної крові незрілих гемопоетичних клітин.
Гострий лейкоз становить 2-3% злоякісних пухлин
людини. Захворюваність гострими лейкозами становить в середньому 3-5 випадків на
100 000 населення. У 75% випадків захворювання діагностується у дорослих, в 25%
випадків — у дітей. Середнє співвідношення мієлоїдних і лімфоїдних гострих лейкозів
становить 6: 1. У дорослих пацієнтів у віці старше 40 років 80% випадків
представлені мієлоїднимі формами, у дітей — 80-90% — лімфоїдними. медіана
віку хворих на гострі нелімфобластнимі лейкозами — 60-65 років, гострими
лімфобластний лейкоз — 10 років.
Існує генетична ймовірність розвитку гострого
мієлоїдної лейкемії. Є велика кількість повідомлень про сімейні випадках
захворювання, ймовірність виникнення ГМЛ у найближчих родичів хворого
втричі вище. Ряд вроджених станів може
підвищувати ймовірність ОМЛ. Найчастіше це синдром Дауна, при якому ймовірність ОМЛ підвищена в
10 — 18 раз.
деякі канцерогени
(Викликають пухлини агенти) можуть розглядатися як етіологічні чинники
ГМЛ, такі як бензин, куріння тютюну і іонізуючарадіація. найбільш важливим
фактором ризику є вік старше 65 років.
вплив індивідуальних
генетичних особливостей організму, а також вплив на організм екзогенних
факторів проявляється в розвитку вторинних гострих мієлоїдних лейкозів,
складових 5-20% всіх випадків ГМЛ. Зокрема, ГМЛ може розвиватися у
людей, раніше проходили лікування різними режимами хіміотерапії з приводу
інших злоякісних утворень.
Наявність попередньої фази в
вигляді мієлодиспластичного синдрому (МДС), найбільш часто зустрічається у людей похилого
пацієнтів, теж є важливим фактором ризику ГМЛ. протипухлинну
хіміотерапевтичне вплив, особливо алкілуючі препаратами, антрациклинами
і епіподофілотоксінамі, збільшує ймовірність розвитку вторинного
ГМЛ / вторинного МДС. Найвища ймовірність захворювання припадає на 3-5 рік
після хіміотерапії. Комбіноване застосування хіміо / променевої терапії також значно
підвищує ризик вторинного ГМЛ / вторинного МДС. Слід зазначити, що вторинні
лейкози / МДС виникають не у всіх пацієнтів, які отримували протипухлинну
лікування.
Гострий лейкоз є
наслідком ушкодження — мутації — в генетичному матеріалі клоногенних
кровотворної клітини. В результаті цього на молекулярному рівні відбуваються
події, що призводять до порушення контролю за клітинним циклом, зміни
процесів транскрипції і продукції ряду ключових білків-регуляторів. злоякісними
клітинами при ГМЛ виступають мієлобласти,
нездатні до дозрівання і диференціювання в результаті порушеного
генетичного контролю і накопичуються
в кістковому мозку. Клітини лейкозного клону
заважають діяльності нормальних клітин, витісняючи їх з кісткового мозку.
В даний час всі гострі
лейкози прийнято розділяти на мієлоїдний і гострі лімфобластні лейкози.
Класифікація ВООЗ гострих мієлоїдних лейкозів представлена нижче.
Класифікація ВООЗ гострих мієлоїдних лейкозів
| Назва підвиду | опис |
|
ГМЛ з характерними генетичними змінами |
У хворих з таким підвидом ГМЛ зазвичай високий рівень ремісій і прогноз краще порівняно з ГМЛ інших підвидів. |
|
ГМЛ з дисплазією декількох паростків |
цей підвид включає хворих з попереднім мієлодиспластичним синдромом (МДС) або МІЄЛОПРОЛІФЕРАТИВНІ хворобою (МПБ), які переходять в ГМЛ. Цей підвид ГМЛ частіше зустрічається у літніх людей і відрізняється несприятливим прогнозом. |
|
ГМЛ і МДС, пов'язані з попереднім лікуванням |
цей підвид ГМЛ включає хворих, які отримували хіміолеченіе і / або променеве лікування, після яких виник ГМЛ або МДС. При цих лейкозах можуть бути характерні зміни в хромосомах, прогноз при них часто буває гірше. |
|
ГМЛ, що не підпадають під ознаки перерахованих підвидів |
включає підвиди ГМЛ, що не входять до перелічених вище. |
Франко-американсько-британська
класифікація
Франко-американсько-британська класифікаційна (ФАБ)
система розділяє ГМЛ на 8 підвидів, від М0 по M7, грунтуючись на типах
клітин — попередниць лейкоцитів, і на ступеня зрілості змінених
клітин. Визначення злоякісних клітин проводять на підставі
зовнішніх ознак при світловій мікроскопії і / або цитогенетичних, виявляючи
що лежать в основі відхилень зміни в хромосомах. У різних підвидів ГМЛ
різні прогноз і відповідь на лікування. Незважаючи на переваги класифікації ВООЗ,
система ФАБ досі широко застосовується. За ФАБ існує вісім підтипів
ГМЛ.
| підвид | Назва | цитогенетичні зміни |
| M0 |
Мінімально-диференційований гострий мієлобластний лейкоз |
|
| M1 |
гострий мієлобластний лейкоз без дозрівання |
|
| M2 |
гострий мієлобластний лейкоз з дозріванням гранулоцитів |
t (8; 21) (q22; q22), t (6; 9) |
| M3 |
промієлоцитарний, або гострий промієлоцитарний лейкоз (ОПЛ) |
t (15; 17) |
| M4 | гострий мієломоноцитарний лейкоз |
inv (16) (p13q22), del (16q) |
| M4eo |
мієломоноцитарний поєднаний з еозинофілією кісткового мозку |
inv (16), t (16; 16) |
| M5 |
гострий монобластний лейкоз (M5a) або гострий моноцитарний лейкоз (M5b) (M5b) |
del (11q), t (9; 11), t (11; 19) |
| M6 |
гострі еритроїдні лейкози, включаючи еритроцитарний лейкоз (M6a) і дуже рідкісний чистий еритроїдної лейкоз (M6b) |
|
| M7 |
гострий мегакаріобластний лейкоз |
t (1; 22) |
| M8 |
гострий базофільний лейкоз |
клінічна картина
Клінічна картина гострого лейкозу визначається виразністю
основних синдромів:
-
анемічного — зниження рівня гемоглобіну і
кількості еритроцитів, що проявляється
слабкістю, зниженням працездатності, сонливістю, проявами
серцевої недостатності, серцебиттям,
слабкістю, задишкою, блідістю шкірних покривів і слизових, ортостатичної
гіпотензією, вторинної стенокардією і інфарктом міокарда, перемежающей
кульгавістю, клінікою дихальної недостатності у хворих із хронічними
бронхо-легеневими захворюваннями (ХОЗЛ). -
Гранулоцітопеніческого — інфекційними ускладненнями,
зумовленими зниженням числа гранулоцитів в крові, що проявляється високою температурою і інтоксикацією, а також
клінікою локальної (некротична ангіна, виразковий стоматит, остеомієліт
щелепи після екстракції зуба) або генералізованої (сепсис, інфекційний ендокардит),
частіше бактеріальної, інфекції. -
геморагічного
— крововиливи в шкіру і слизові, носові і ясенні кровотечі,
шлунково-кишкові та ниркові кровотечі, маткові кровотечі, підвищена
кровоточивість під час оперативних втручань. -
проліферативного
— лімфаденопатія, спленомегалія, гепатомегалія, гіперпластичні гінгівіти,
болю в кістках, порушення функції черепно-мозкових нервів, головний біль, порушення
зору, загальна і вогнищева неврологічна
симптоматика, головний біль, пріапізм. -
інтоксикаційного
— слабкість, зниження апетиту, схуднення, пітливість.
Діагностика гострих лейкозів
першим
кроком в діагностиці є проведення
клінічного аналізу крові шляхом взяття проби крові з вени. У пробі крові
визначається кількість клітин крові (еритроцитів, лейкоцитів і їх підтипів, а
також тромбоцитів). При виявленні в клінічному аналізі крові більше 20%
бластних клітин може бути встановлений діагноз гострого лейкозу.- при
відсутності в крові достатнього для діагностики кількості бластів, а також з
метою точної верифікації діагнозу із застосуванням додаткових методів
дослідження показано проведення аспіраційної біопсії кісткового мозку.
Дослідження кісткового мозку включає дослідження аспірату кісткового мозку
(Аналіз міелограмми- цитологічне дослідження), в окремих випадках проводять трепанобіопсію
кісткового мозку для проведення гістологічного дослідження кісткового мозку. - В
Як додаткові методи дослідження для визначення варіанту гострого
лейкозу та прогностичних маркерів проводять:
-
цитохимические
дослідження (міелоперіксідаза, естераза, глікоген) -
цитогенетичне
дослідження — виявлення хромосомних аномалій, як наприклад, відсутні або
додаткові хромосоми в клітинах кісткового мозку методом стандартного аналізу
метафаз або методом FISH
(Флюоресцентная
гібридизація in
situ — метод, заснований на здатності
хромосомної ДНК (мішень) зв'язуватися при певних умовах з невеликими
ДНК-послідовностями (зондами), комплементарними цієї хромосомної ДНК. при
приєднання до зонду флюоресцирующего речовини виконують аналіз ДНК по його
місця розташування клітинах в інтерфазних клітинах). результати цитогенетичного
дослідження носять як діагностичне значення, так і прогностичне.
| результат | відхилення | 5-річне виживання | частота рецидивів |
| сприятливий |
t (8; 21), t (15; 17), inv (16) |
70% | 33% |
| задовільний |
Чи не виявлено, +8, +21, +22, del (7q), del (9q), Порушення 11q23, всі інші структурні або чисельні зміни |
48% | 50% |
-
Молекулярно-біологічне
дослідження (генетичне дослідження проводять для виявлення характерних
мутацій, які можуть впливати на результат захворювання — наприклад, FLT3-тирозинкінази, гена CD117, відповідального за синтез рецептора
фактора росту стовбурових клітин с- KIT, генів CEBRA,
BAALC, ERG, NPM1. -
дослідження
на пухлинних клітинах дифференцировочного антигенів (CD) методом проточної цитометрії (иммунофенотипирование).
Надалі у хворих на гострі
лейкозами проводяться повторні дослідження кісткового мозку для того, щоб
визначити ефект проведеної терапії, повноту досягнутої ремісії і стадію процесу
(Ремісія, стабілізація, прогресія).
Клінічні стадії і фази захворювання
-
Первинно-активна
стадія — проміжок часу між першими клінічними проявами
захворювання, встановленням діагнозу і досягненням першої повної ремісії -
повна
клініко-гематологічна ремісія — кількість бластних клітин в миелограмме
знижується менше 5%, відсутні внекостномозговие лейкемические осередки
ураження, при цьому в периферичної крові не повинно бути бластних клітин,
кількість тромбоцитів 100×109 / л, лейкоцитів 2,5 х
109 / л, гранулоцитів 1,0 х
109 / л, рівень гемоглобіну 100 г / л.
Останнім часом введено поняття цитогенетичної та молекулярно-біологічної
ремісії. -
стадія
мінімальної залишкової (резидуальной) хвороби. -
рецидив
захворювання (кістковомозковою, внекостномозгового). -
термінальна
стадія.
лікування
Перед початком лікування проводять повне клінічне
обстеження пацієнта для оцінки стану супутньої патології
серцево-судинної, дихальної, сечостатевої систем, центральної нервової системи.
У нього входять повний біохііческій аналіз крові, коагулограма, обстеження на
гепатити В і С, ВІЛ, віруси групи герпес. Ультразвукове дослідження органів
черевної порожнини, рентгенологічне ісследоааніе грудної клітини / комп'ютерна
томографія грудної клітини, ЕКГ / Ехо-кардиография, КТ / МРТ голови, огляд
невролога, окуліста і т.д. Все це необхідно для правильного вибору лікування та
профілактики ускладнень.
методи лікування
пацієнтів з ГМЛ залежать від типу захворювання, прогностичних факторів, віку
хворого, а також супутньої патології та можуть поділятися на
потенційно виліковуються терапевтичні методи і підтримуючу терапію.
підтримуюча і
симптоматична терапія
основу
лікування ГМЛ складає підтримуюча терапія, яка включає лікування інтеркурентних інфекцій, мочекислого
діатезу, замісну терапію компонентами крові, а також лікування
супутньої патології.
В основі
підтримуючої терапії пацієнтів з МДС лежить замісна терапія
компонентами крові. У пацієнтів з низьким ризиком розвитку ГМЛ анемія може бути
основний клінічно значущою проблемою. замісна терапія
полегшує симптоми анемії і, отже, є важливим методом лікування.
частота
переливань залежить від стану хворого, тяжкості анемії, а також
супутньої патології, особливо велика потреба в переливанні компонентів
крові при розвитку у хворого кровотеч. Результатом замісної терапії
є підвищення рівня гемоглобіну, яке, як показують дослідження,
має позитивну кореляцію з показником якості життя.
переливання
тромбоцитарної маси проводяться в тих випадках, коли кількість тромбоцитів
вкрай низька і / або є небезпечні для життя кровотечі. при розвитку
коагулопатий (порушення в системі згортання крові, наприклад, зниження рівня
фібриногену або факторів протромбінового комплексу) проводять замісну
терапію компонентів плазми крові або
рекомбінантним препарта (НовоСевен, протромбоплекс тощо.)
Потенційно виліковують терапевтичні методи
-
Для контролю над симптомами хвороби або лікування ГМЛ у молодих пацієнтів застосовують
інтенсивну хіміотерапію, щоб максимально знищити клон патологічних
клітин і досягти тривалої ремісії. Даний метод лікування має
значні побічні ефекти, такі як випадання волосся, поява стоматиту
ротової порожнини, нудота, блювота, поява рідкого стільця. Крім цих побічних
явищ, хіміотерапія справляє негативний вплив і на здорові
клітини, що вимагає тривалого перебування в умовах гематологічного
відділення. В цей час пацієнтові виробляються переливання еритроцитарної і
тромбоцитарної маси, призначаються антибактеріальні препарати для боротьби з
інфекцією. Якщо індукційна хіміотерапія забезпечує адекватний контроль над
патологічними клітинами (стан ремісії), то відновлення нормальних
клітин крові має розпочатися протягом декількох тижнів. Однак навіть у випадках
успішного лікування хвороба може повертатися — рецидивировать. - єдиним
відомим методом лікування, здатним вилікувати більшість хворих з ГМЛ,
є трансплантація алогенних (донорських) гемопоетичних стовбурових
клітин. Слід мати на увазі, що це складна процедура, пов'язана з ризиком
ранніх і пізніх ускладнень. Результат лікування залежить від ступеня сумісності (HLA-сумісності) донора і пацієнта
(Реципієнта), а також від доступності відповідних донорських клітин (наявність
сумісних кровних братів і / або сестер, доступність банку донорів). Таким
чином, є строгі показання та протипоказання для даного виду лікування:
воно підходить для тих випадків, коли пацієнти в стані перенести
трансплантацію стовбурових клітин і мають відповідного донора і відповіли на хіміотерапевтичне лікування. - вивчення
механізмів розвитку МДС / вторинного ГМЛ, розпочате в останні роки показало,
що для даної патології характерно гіперметілірованіе промоторной області
деяких генів-онкосупрессоров, що призводить до «мовчанню» цих генів і
проліферації пухлинних клітин і трансформації в ГМЛ. На основі цих знань
були розроблені так звані гіпометілірующіе агенти, які сприяють
гіпометілірованіе ДНК, викликаючи експресію раніше «виключених» генів.
У травні 2004 року Управління
США по контролю за продуктами харчування і лікарськими препаратами (Food and Drug Administranion, FDA) видало дозвіл на застосування
ін'єкційного препарату азацітідін (Вайдаза) для лікування всіх типів МДС. У РФ
препарат був схвалений до застосування в 2010 році, в тому числі для лікування як МДС, так і ГМЛ. Результати дослідження показали, що
азацітідін достовірно продовжує життя пацієнтам з гострим мієлоїдний лейкоз,
яким не показана трансплантація стовбурових клітин / інтенсивна
хіміотерапія. У дослідженнях показано, що виживаність пацієнтів з ГМЛ без сучасного лікування становить 1,6
місяці, в той час як азацітідін збільшує тривалість життя при ГМЛ
на 11,1 місяців, володіючи сприятливим
профілем безпеки. Крім того,
препарат, при достатньої кваліфікації медичного персоналу, може
застосовуватися амбулаторно.
Згідно з прийнятими в Росії протоколам, лікування пацієнтів ГМЛ, що не
підходять для інтенсивної
хіміотерапії, і вторинного ГМЛ здійснюється низькими дозами цитарабіну і / або з
допомогою підтримуючої терапії [1]. така терапія
покращує якість життя пацієнтів, але не збільшує тривалість їх життя
в порівнянні з природним перебігом хвороби. У той час як застосування
азацітідіна у цій категорії хворих здатне кардинально змінити перебіг
хвороби (таблиця 1).
Таблиця
1. Медіана загального виживання у пацієнтів ГМЛ в залежності від терапії (непрямі
порівняльні дані).
| без лікування | підтримуюча терапія | Низькі дози цитарабіну | Азацітідін | |
|
ГМЛ, в тому числі ГМЛ з кількістю бластів в миелограмме 20-30% |
1,6 | 13,4 | 17,0 | 24,5 |
Медіана виживання пацієнтів з ГМЛ (20-30% бластів),
які отримують азацітідін, збільшується до 24,5 місяців. При цьому відмінності групи
азацітідіна з групами підтримуючої терапії і низьких доз цитарабіну
статистично достовірні (р = 0,045), незалежно від віку чи кариотипа, і
додаткові місяці життя становлять 11,1 і 7,5 відповідно (медіана
виживання в групі підтримуючої терапії дорівнює 13,4 і в групі низьких
доз цитарабіну — 17,0 місяців) (аналіз даних дослідження III фази AZA-001) [2]. Через 2 роки були живі 50,8% пацієнтів в групі
азацітідіна, що в 2 рази більше, ніж в групах порівняння (26,2%). для
порівняння — пацієнти з ГМЛ, які не одержують сучасної терапії (природне
перебіг хвороби) гинуть протягом 7 тижнів від постановки діагнозу.
Для пацієнтів з ГМЛ, яким не
показана інтенсивна хіміотерапія / трансплантація стовбурових клітин, лікування
азацітідіном може виявитися єдиним засобом, що продовжує життя і
що допомагає досягти тривалої ремісії. У дослідженні AZA-001 в групі азацітідіна відповіді на терапію
(Критерії IWG
2000) досягли 29% пацієнтів (повний і частковий відповідь), у 49% — досягнуто
гематологічне поліпшення. Відмінності з групами порівняння («підтримуюча
терапія», «низькі дози цитарабіну») Статистично достовірні (5 і 12%, 31 і 25%
відповідно). Час до прогресування хвороби склало 14,1 місяць в
групі «азацітідіна» і 8,8 місяців в групах порівняння (р = 0,047). тривалість
гематологічного відповіді дорівнювала 13,6 місяців на азацітідіне в порівнянні з
5,2 місяцями на традиційно використовуваної терапії (р = 0,002).
У пацієнтів з МДС і ГМЛ, які отримували
терапію азацітідіном спостерігалася більш висока ймовірність незалежності від
трансфузий еритроцитарної маси: 45% пацієнтів стали незалежними від
гемотрансфузій, в той час як на традиційних режимах — тільки 11% (p < 0.0001).
Таким чином, лікування азацітідіном хворих ГМЛ (20-30% бластів)
супроводжується не тільки більш високою тривалістю життя і сумарною
частотою ремісій в порівнянні з підтримуючою терапією і низькими дозами цитарабіну,
але і більш високими показниками гематологічного поліпшення і незалежності від
трансфузий. У пацієнтів з МДС високого ризику терапія азацітідіном
супроводжується збільшенням часу до трансформації в ГМЛ (17,8 місяців vs 11,5 місяців, р<0,001).
Азацітідін входить в міжнародні протоколи лікування
пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом і ГМЛ у пацієнтів старше 60 років.
США: в керівництві по лікуванню ГМЛ Національної
онкологічної Мережі (National Cancer Comprehensive Network, NCCN, USA) (2010) азацітідін рекомендований для застосування у
пацієнтів старше 60 років, які не є кандидатами на високодозну
хіміотерапію. Рекомендації дані з високим рівнем доказовості.
До
небажаним явищам 3-4 ступеня, що розвиваються на тлі лікування азацітідіном,
відносяться гематологічні (71.4%), включаючи тромбоцитопенію (85%), нейтропенія
(91%) і анемію (5
